【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：更昔洛韋眼用凝膠

商品名稱(chēng)：更昔洛韋眼用凝膠（麗科明）

英文名稱(chēng)：Ganciclovir Ophthalmic Gel

漢語(yǔ)拼音：Gengxiluowei Yanyong Ningjiao

【成份】本品主要成份為更昔洛韋。

【性狀】本品為水溶性無(wú)色透明凝膠。

【適應(yīng)癥】單純皰疹病毒性角膜炎。

【規(guī)格】5g:7.5mg

【用法用量】用法：外用，涂入結(jié)膜囊中。用量：一次約8mm，一日4次，療程3周。

【不良反應(yīng)】治療中可能發(fā)生短暫的眼癢、灼熱感，針刺感及輕微視力模糊，但很快消失，不影響治療。偶見(jiàn)白細(xì)胞下降。

【禁忌】對(duì)更昔洛韋過(guò)敏者禁用。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（少于0.5×109/L）或嚴(yán)重血小板減少（小于25×109/L）的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】不要入口，不過(guò)量用藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，更昔洛韋口服和靜脈給藥有致畸和生殖毒性，故孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否用藥。哺乳期婦女慎用，在使用本品之前，應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生。

【兒童用藥】尚缺乏兒童使用的資料，建議兒童慎用。使用前咨詢(xún)醫(yī)生，在潛在得獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用。

【老年用藥】尚缺乏老年患者使用的文獻(xiàn)資料。

【藥物相互作用】因未進(jìn)行相關(guān)研究，本品與其他眼藥的相互作用尚不明確。當(dāng)更昔洛韋口服給藥時(shí)，藥物相互作用為：地丹諾辛：在口服本品前2小時(shí)或同時(shí)服用地丹諾辛，可使地丹諾辛穩(wěn)態(tài)AUC0-12增加111±114%。在口服本品前2小時(shí)服用地丹諾辛，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%，但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響，兩種藥物的腎清除率均沒(méi)有顯著改變。齊多夫定：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時(shí)1次和齊多夫定每次100mg，每4小時(shí)1次，更昔洛韋平均穩(wěn)態(tài)AUC0-8-下降17±25%。齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-4增加19±27%。由于齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯(lián)合使用。丙磺舒：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時(shí)1次和丙磺舒每次500mg，每6小時(shí)1次時(shí)，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-8-增加53±91%，腎清除率降低22±20%，這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。亞胺培南-西司他�。和瑫r(shí)接受本品和亞胺培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用。其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群如骨髓、精原細(xì)胞、皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類(lèi)藥物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑復(fù)合劑或其他核苷類(lèi)似物僅可在潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與本品同時(shí)使用。

【藥物過(guò)量】未見(jiàn)更昔洛韋滴眼液使用過(guò)量的報(bào)道。

【藥理毒理】

藥理作用

更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類(lèi)似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被CMV編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酯化成單磷酸鹽，再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認(rèn)為能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。臨床已證實(shí)，更昔洛韋對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。

毒理研究

遺傳毒性

更昔洛韋濃度分別為50～500μg/ml和250～2000μg/ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2.8至10倍）時(shí)，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計(jì)算，與人口服給藥暴露量相當(dāng)）時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門(mén)氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，未見(jiàn)致突變作用。

生殖毒性

雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人口服給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時(shí)的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2～10mg/kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03～0.1倍。

更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2倍）下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀(guān)察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無(wú)眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠可觀(guān)察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人口服給藥AUC的1.7倍。

致癌性

小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí)，有致癌作用（以AUC計(jì)算，分別約相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的0.01倍）時(shí)，未觀(guān)察到致癌作用。除了肝臟組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類(lèi)沒(méi)有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體有潛在的致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收

在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%，進(jìn)食后為6%至9%。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測(cè)定穩(wěn)態(tài)吸收程度，兩種服用方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μgh/mL，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μgh/mL。

分布

靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg。口服制劑，未觀(guān)察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量，在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。

代謝

單次口服14C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1%至2%。

清除

口服時(shí)，日總劑量4g呈線(xiàn)形動(dòng)力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。口服更昔洛韋后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。口服后腎臟清除率為3.1±1.2mL/min/kg�？诜�給藥后半衰期為4.8±0.9小時(shí)。

文獻(xiàn)報(bào)道了0.15%更昔洛韋眼用凝膠在健康志愿者眼部應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果。按雙盲、隨機(jī)、交叉方式進(jìn)行試驗(yàn)，志愿者每日點(diǎn)藥5次，連用7天，第7天時(shí)測(cè)血中藥物濃度。結(jié)果表明，血漿最低藥物濃度：11.5±3.7μg/ml。

對(duì)6例志愿者雙眼使用更昔洛韋眼用凝膠，每間隔3小時(shí)用藥1次，1日4次，取淚液測(cè)藥物濃度。結(jié)果表明，不同淚液中平均藥物濃度為（0.92～6.86μg/ml），均高出對(duì)HSV-Ⅰ的半數(shù)抑制濃度（平均ED50：0.23μg/ml）。表明淚液中濃度為有效治療濃度。

【貯藏】10℃以上密閉保存。打開(kāi)藥管后其保存期不得超過(guò)4周。

【包裝】?jī)?nèi)壁襯塑的尖嘴藥用鋁管裝，1支/盒。

【有效期】24個(gè)月

【國(guó)藥準(zhǔn)字】國(guó)藥準(zhǔn)字H20050406

【生產(chǎn)企業(yè)】湖北科益藥業(yè)股份有限公司

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